VIII. Vacunación

 

Eventos trombóticos en pacientes vacunados contra SARS-CoV-2  Oxford Astrazeneca y Janssen & Janssen

 

Desde el inicio de la pandemia más de 100 millones de infec­ciones por SARS-CoV-2/COVID-19 han sido confirmadas en el mundo entero y han terminado en la muerte de casi 3 millo­nes de personas (3% de mortalidad). La vacunación ha surgido como una solución para la crisis que esta infección ha produ­cido de forma global. Solo en el Reino Unido, 30 millones de personas han recibido al menos una dosis de vacunación las cuales se estima que han evitado por lo menos 6.000 muertes en los primeros 3 meses de 20211. Sin embargo, varios países de la Unión Europea y el Reino Unido han reportado la ocu­rrencia de eventos trombóticos asociados a trombocitopenia en pacientes que han recibido la vacuna Vaxzevria (previa­mente denominada vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca). La frecuencia de este fenómeno, que algunos han denomina­do trombocitopenia protrombótica asociada a la vacunación (VIPIT por sus siglas en inglés), es difícil de establecer en este momento, pero podría estar entre 1 por cada 100.0002 a 1 en 1’000.0003,4. El comunicado del comité de seguridad de EMA (PRAC) fechado 7 de abril de 2021, concluye que este evento debe ser listado como un muy raro evento adverso de Vax­zevria5. A pesar de la baja frecuencia de esta complicación, su mortalidad podría acercarse al 40%. Sin embargo, esta puede disminuir en la medida en que el evento y su tratamiento se den a conocer y se haga una detección más temprana. De ahí la importancia de estas comunicaciones.

¿Cuáles son los números reales?

En la Unión Europea esta vacuna ha sido administrada a más 6.9 millones de personas y 18 millones en el Reino Unido. En la UE fue administrada principalmente a menores de 60 años. Se han mencionado dos tipos de reportes de eventos: en pri­mera instancia, los casos de eventos de trombosis venosos o trombo-embólicos usuales y por otro lado los llamados epi­sodios de Trombocitopenia Inmune Protrombótica Inducida por Vacuna (VIPIT).

Eventos trombo-embólicos

Los primeros, inician con la notificación el 7 de marzo por parte de la Autoridad Nacional Competente de Austria sus­pendiendo el uso de un lote de la vacuna Vaxzevria (núme­ro de lote ABV5300) como medida de precaución después de los informes de una muerte de una mujer joven (embolia pulmonar) y tres casos graves de trombosis en pacientes va­cunados5. Posteriormente, la EMA reporta al 10 de marzo de 2021, 30 casos de episodios trombo-embólicos (predomi­nantemente venosos) entre los aproximadamente 5 millones de receptores de la vacuna COVID-19 Oxford-AstraZeneca en el espacio económico europeo(3). Por su parte, el Centro de Farmacovigilancia Lareb reportó 10 casos de posibles trombosis o embolismo, ninguno de ellos relacionado con trombocitopenia (plaquetas bajas). En España, la Ministra de Salud confirmó que se presentó un único caso de trombosis después de la vacunación de más de 900.000 personas6.

El reporte de EMA de marzo 24 de 2021, hace un recuento de un total de 267 casos, que corresponden a 286 eventos trombo-embólicos documentados después de la comercia­lización de la vacuna, de ellos 279 fueron eventos serios. Los más frecuentes fueron Accidentes Cerebro-Vasculares (67), Infarto del Miocardio (39), Accidente Isquémico Transitorio (28) y Tromboembolismo pulmonar (22). La mayoría de los reportes provenían del Reino Unido. 63% en mujeres. 40% tuvieron un desenlace fatal4.

Eventos Trombóticos Asociados a Trombocitopenia (ETAT)

Por otro lado, a mediados de marzo, Dinamarca reportó, “síntomas altamente inusuales” en un ciudadano mayor de 60 años que murió de un evento trombótico. Igualmente, Noruega administró Vacuna Vaxzevria a 130.000 personas menores de 65 años, sin factores de riesgo, reportando 5 pa­cientes con trombosis generalizadas, trombocitopenia y he­morragia, tres de los cuales murieron. Según cifras oficiales del gobierno inglés para el 24 de marzo de 2021, se habían reportado 22 trombosis de los senos venoso y 8 eventos trombóticos con plaquetas bajas, de un total de 18,1 millo­nes de dosis de vacuna contra SARS-CoV-2 de AstraZeneca7. El último reporte data del 14 de abril de 2021, para cuando se habían reportado 168 casos, 93 en mujeres y 73 en hombres, con una mortalidad del 19% (32 casos). 77 casos correspon­dieron a una trombosis de los senos venosos (edad media 47 años) y 91 a otros eventos (edad media 55 años). Para esa fecha se habían aplicado 21,2 millones de vacunas, con lo cual se estima una incidencia de 7,9 por millón de dosis8.

Para el 19 de marzo, el Instituto Paul Ehrlich (PEI) de Alemania reportó 13 casos de trombosis de los senos venosos en más de 1,6 millones de vacunados con vacuna AstraZeneca; estos pacientes además tenían trombocitopenia lo que sugiere un fenómeno autoinmune asociado. Las trombosis ocurrieron 4 a 16 días posterior a la vacunación, 12 eran mujeres y todos tenían entre 20 y 63 años9.

En el reporte de EMA del 24 de marzo, se mencionan 18 ca­sos de trombosis de los senos venosos, seis de ellos fatales. 12 (67%) tuvieron además trombocitopenia. En muchos de estos otros factores de la historia clínica o los medicamentos concomitantes hacen difícil la interpretación de causalidad. Sin embargo, se puede suponer que al menos los 12 eventos con trombocitopenia asociada podrían corresponder ETAT3.

En el reporte PRAC de EMA, fechado el 7 de abril de 2021, refieren que se revisaron a profundidad 62 casos de trombo­sis de los senos venosos y 24 casos de trombosis del sistema venoso esplácnico, reportados hasta el 22 de marzo en el sistema de seguridad de la Unión Europea (EudraVigilance), de los cuales 18 fueron fatales. Estos eventos se presentaron en los 25 millones de personas que han recibido vacunación en Europa y el Reino Unido4.

Algunos han llamado a evento adverso como Trombocitopenia Inmune Protrombótica Inducida por Vacuna (VIPIT); sin embar­go, este nombre podría no resultar del todo exacto. Se cree que la vacunación induce la producción de anticuerpos contra las plaquetas como parte de un respuesta inflamatoria y esti­mulación inmune, en un mecanismo de acción es similar a la trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Este mecanismo se pudo demostrar en cuatro de los pacientes alemanes. El me­canismo exacto por el cual la vacuna AstraZeneca activa este fenómeno aún está bajo investigación. No se han identificado otros factores de riesgo en pacientes que desarrollan ETAT9,10.

El 13 de abril la FDA reportó que para esta fecha se han reali­zado más de 6,8 millones vacunaciones con la vacuna de Jo­hnson & Johnson (Janssen). El CDC y FDA estaba revisando 6 eventos de trombosis de senos venosos asociadas a throm­bosis, de los cuales un paciente estaba en condición crítica. En rueda de prensa ofrecida por estos entes, se anunció que se haría una pausa en la vacunación con este tipo de vacuna para preparar al personal sanitario para reconocer y tratar esta complicación. Las 6 pacientes reportadas eran mujeres entre 18 a 48 años de edad10. Después de frenar la vacunación por unos días, el comité conjunto del CDC y FDA levantaron dicha medida, al encontrar que de casi 7 millones de dosis aplicadas 15 casos fueron confirmados, incluyendo los 6 casos iniciales (frecuencia de 2,2 casos por millón). Todos se presentaron en mujeres de 18 a 59 años (mediana de 37 años). Los casos se presentaron entre 6 y 15 días después de la vacunación.

Dados los muy bajos números de los eventos reportados, hay un alto nivel de incertidumbre sobre la incidencia estimada por grupo de edad; sin embargo, los datos disponibles su­gieren que esta parece ser más frecuente en la población más joven (mujeres entre 20-29 años), que es de particular interés por el bajo riesgo de mortalidad por infección por SARS-CoV-2/COVID-19. Actualmente no hay factores de riesgo conocidos de esta extremadamente rara condición, que parece una reacción idiosincrática a la primera exposi­ción a la vacuna de AstraZeneca o la de J&J.

¿Cómo poner en contexto estas cifras?

Para poder analizar estos eventos es importante poner en contexto los eventos de los que estamos hablando, al vacu­nar millones de personas en el mundo en forma simultánea, las enfermedades que afectan a la humanidad con o sin va­cunación seguirán ocurriendo y para definir una causalidad habría que determinar que la frecuencia de eventos es supe­rior a la de la población general.

La trombosis en general (poniendo juntos todos los eventos ya que no hay detalles de cuales tipos de trombosis tuvie­ron estos pacientes), es una patología sumamente frecuente en la población general. De hecho, según un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), fechada el 9 de di­ciembre de 2020, 7 de las 10 principales causas de muerte en el mundo son enfermedades no trasmisibles y de ellas, las dos primeras corresponden a eventos trombóticos, vascula­res y/o embólicos (Infarto agudo del miocardio y accidente cerebrovascular). Según este reporte el “principal asesino del mundo” es el infarto que mató a 8,9 millones de personas en el mundo. Los accidentes cerebrovasculares fueron respon­sables del 11% de las muertes globalmente11. Se estima que los eventos trombo-embólicos causaron 1 de cada 4 muertes en el mundo12. La carga de la enfermedad trombo-embólica en el mundo es enorme.

La trombosis de los senos venosos (TSV) es una complicación rara, que compromete alrededor del 0,5-1,5% de las trombo­sis pero que se presenta primordialmente en mujeres meno­res de 60 años, como la población que ha sido reportada en el caso de la vacunación. Estudios recientes estiman que la frecuencia de este tipo de trombosis es 13 a 15,7 casos por millón de habitantes al año. Uno de los factores de riesgo más comunes es el uso de anovulatorios orales. Su uso se ha reportado hasta en 80% de las mujeres que presentan una TSV y se estima que su uso aumenta en 6 veces el riesgo de presentar esta trombosis13,14.

Estas cifras indican, que en un momento como el actual en que se están vacunando a millones de personas en el mundo, se observarán eventos trombóticos, sin que esto signifique una relación causa-efecto entre vacunas y trombosis. Los estudios clínicos de la vacuna, donde se hizo seguimiento estricto a los participantes, incluyeron 33.000 voluntarios sin que se demostraran eventos trombóticos en exceso en com­paración con la población control que no recibió la vacuna. Los eventos trombóticos observados en los vacunados en Europa y el Reino Unido, según el reporte de EMA, no está por encima de lo estimado para la población general. Por lo tanto, no hay ninguna evidencia de que la vacuna aumente el riesgo general de eventos trombóticos.

Un asunto completamente distinto es la presencia de un raro fenómeno que se ha denominado Eventos Trombóticos Aso­ciados a Trombocitopenia (ETAT), que como se mencionó se ha estimado una frecuencia de 1 en 125.000 a 1 en 1’000.000.

Finalmente, un análisis de la Universidad de Oxford, que comparó la frecuencia de trombosis de los senos venosos en 513.284 con diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2/COVID-19 con 489.871 personas vacunadas con va­cuna COVID-19 mRNA, mostró una incidencia significativa­mente superior en los pacientes infectados por SARS-CoV2/ COVID-19 (39 por millón de infectados vs. 4,1 por millón)15.

¿Quiénes tienen mayor riesgo de presentar Eventos Trombóticos Asociados a Trombocitopenia (ETAT)?

Se ha reportado este evento más frecuentemente en mujeres menores de 60 años. El instituto Paul Ehrlich (PEI) de Alema­nia ha reportado 13 casos de trombosis de los senos venosos (12 de ellos en mujeres) en más de 1,6 millones de vacunas AstraZeneca COVID-19 administradas. Los pacientes además presentaron trombocitopenia. Sin embargo, es muy temprano para definir que las mujeres jóvenes tienen mayor riesgo de la complicación, ya que esta población está sobrerrepresentada en el grupo de personas vacunadas en Europa, donde la vacu­na se aplicó primordialmente a menores de 60 años.

Dado que la ETAT parece estar mediada por mecanismos in­munitarios, es poco probable y no hay hasta ahora ninguna evidencia de que los pacientes con trombofilia, antecedentes familiares de coágulos sanguíneos o antecedentes personales de coágulos arteriales o venosos tengan aumento del riesgo de recurrencia después de la vacunación con Vaxzervria. En con­secuencia, no existen nuevas contraindicaciones para recibir la vacuna Vaxzevria, con los datos disponibles a la fecha.

¿Cómo sospecharla?

La VIPIT se debe sospechar en personas que presenten 4 a 16 días después de la vacunación:

• Cefalea intensa
• Visión borrosa
• Otros cambios neurológicos.

Hasta ahora se ha reportado principalmente trombosis de los senos venosos, pero podría presentarse también en otras localizaciones por lo tanto se debe estar atento a otros sín­tomas como:

• Disnea (dificultad para respirar)
• Dolor precordial (dolor en el pecho)
• Edema (hinchazón) de aparición rápida en una pierna.
• Enrojecimiento en una extremidad, palidez y/o frialdad en un miembro.
• Dolor abdominal persistente.
• Aparición de lesiones puntiformes rojas de la piel lejos del sitio de inyección de la vacuna (petequias).

Los pacientes con estos síntomas deben ser educados para asistir al médico para valoración.

Declaraciones de los organismos internacionales

El 12 de marzo la Sociedad Internacional de Trombosis y He­mostasia (ISTH), emitió un comunicado al respecto de esta situación. Consideran estos expertos, que este pequeño nú­mero de eventos trombóticos en una población de millo­nes de vacunados, de ninguna forma se pueden considerar como confirmatorios de una relación causa-efecto (vacuna-trombosis). Refieren, como lo hemos hecho, que los eventos trombóticos son comunes en la población general y sucede­rán con o sin vacunación. Estos no se han relacionado nunca antes con la vacunación y no se identificaron en los estudios clínicos bien controlados.

Basada en toda la información disponible, la ISTH considera que el beneficio de la vacunación contra SARS-CoV-2, te­niendo en cuenta su mortalidad conocida, supera en mucho los riesgos relacionados con trombosis15.

Por su parte la EMA (European Medicine Asociation) ha revi­sado en forma seria el tema, considerando también que “mu­chos miles de personas desarrollan eventos trombóticos en el Europa anualmente por diferentes razones y el número de eventos trombo-embólicos en personas vacunadas no pare­ce ser superior que lo observado en la población general.”

La OMS declaró el 15 de marzo, que para ese momento no había una evidencia que confirme que los incidentes ocurri­dos hayan sido causados por la vacuna y “es importante que continúen las campañas de vacunación para que podamos salvar vidas y detener la enfermedad grave causada por el virus”, dijo el portavoz de la OMS, Christian Lindmeier.

El informe de EMA del 24 de marzo concluye: “Si bien esto re­quiere una revisión adicional, no se puede establecer una aso­ciación causal con la vacuna en base a la información disponi­ble. Dada la tasa extremadamente rara de ocurrencia de estos eventos, los beneficios de la vacuna AstraZeneca COVID-19, con los últimos datos que sugieren una reducción del 85% en la hospitalización y muerte por enfermedad por SARS-CoV-2/CO­VID-19, superan con creces los posibles riesgos de la vacuna”.

Por último, la PRAC de EMA, en su comunicado del 7 de abril, llega a la conclusión de que la VIPIT debe ser listada como una muy rara complicación de Vaxzevria, que se ha documen­tado en las dos primeras semanas después de la vacunación; sin que se hayan podido confirmar factores de riesgo espe­cíficos. Los eventos han ocurrido principalmente en mujeres menores de 60 años. Concluyen que teniendo en cuenta que la infección por SARS-CoV-2/COVID-19 se asocia con riesgo de hospitalización y muerte significativa, y que el evento de trombosis asociada a trombocitopenia es muy raro, el bene­ficio de la vacuna supera el riesgo del evento adverso4.

Finalmente, FDA el 23 de abril ordenó reiniciar la vacunación con la vacuna de J&J confirmando que el beneficio supera los riesgos y que la comunidad médica y las mujeres jóvenes deben conocer esta rara complicación y estar atentos a los síntomas de presentación.

Con la información y la evidencia disponible a la fecha, se considera:

1. Ante la situación epidemiológica de la pandemia a nivel mundial, la vacunación es una estrategia fundamental en el conjunto de medidas para mitigar el impacto en térmi­nos de morbilidad y mortalidad de la pandemia.
2. Los efectos positivos de la vacunación con la vacuna Vaxzevria según los datos de eficacia publicados formal­mente son superiores a los riesgos a pesar de las recono­cidas controversias motivadas por comunicados de pren­sa imprecisos y la preocupación que se ha generado con respecto a la causalidad de eventos trombóticos, la EMA y la OMS no han considerado una medida que excluya la aplicación de la vacuna y su limitación en poblaciones específicas. Sin embargo, se debe apelar al principio de precaución y garantizar sin excepción la premisa cen­tral de la práctica clínica: "Primum non nocere" (primero no hacer daño), siendo garantes como entes académicos científicos de una actitud y pensamiento crítico que de manera sistemática analice con criterio analítico la infor­mación, oriente sus decisiones informadas en la eviden­cia considerada fiable, fortaleciendo los sistemas de vi­gilancia basada en datos, famacovigilancia y seguimiento estrecho de casos. Conocer las posibles complicaciones permitirá prevenir a la población y al personal de salud sobre los síntomas de alerta que deben ocasionar una consulta temprana a los servicios de salud. Se debe fo­mentar en el personal de salud un alto nivel de concien­cia, pues su compromiso en la identificación de personas con eventos adversos será fundamental para establecer planes de mejora en beneficio de las personas que han confiando su salud en el sistema de salud.
3. No hay evidencia de que la trombosis venosa en lugares usuales o enfermedad trombo-embólica sean más comu­nes, después de la vacunación con la vacuna Vaxzevria o J&J, que en la población general de la misma edad.
4. Los pacientes con antecedentes positivos de trombosis y/o trombofilia conocida no tienen un mayor riesgo de desarrollar esta complicación específica. Sin embargo, estamos atentos al análisis de los casos globales en su conjunto, en aras de evaluar antecedentes y condiciones clínicas de los casos reportados.
5. Los médicos deben estar alerta a los signos y síntomas de tromboembolismo y trombocitopenia en la pobla­ción vacunada, instaurando un tratamiento temprano de acuerdo a las guías de manejo disponibles8-9.
6. Los síntomas usuales asociados a la vacunación ocurren en los tres primeros días, son un efecto secundario co­mún y no un motivo de preocupación. En caso de efec­tos secundarios persistan o reaparezcan luego de 3 días después de la vacunación, caracterizados por dolor de cabeza, mareos, alteraciones visuales, náuseas/vómitos, dificultad para respirar, o dolor agudo en el pecho, abdo­men o extremidades, se debe consultar inmediatamente a su servicio de salud y realizar evaluación integral.

 

Ver Artículo